Impurezas em produto técnico
por equivalência
Avaliação in silico comparativa, pareceres e fundamentação técnica da DRTI conforme a RDC Anvisa nº 1.006/2025.
Fabricantes e importadores
com impurezas novas ou incrementadas
A In Silico Solutions conduz a avaliação in silico exigida pela RDC Anvisa nº 1.006/2025: estudos comparativos com o ingrediente ativo, pareceres por dados disponíveis e a fundamentação técnica da Declaração sobre a Relevância Toxicológica das Impurezas (DRTI). Resultados de ensaios realizados pela contratante são integrados à avaliação.
A avaliação inicial define, a partir de poucas informações do processo, quais desfechos se aplicam a cada impureza. A mutagenicidade segue o protocolo PRIMA-AGRO; os demais desfechos são avaliados por (Q)SAR e read-across.
Não integram o escopo: a avaliação ambiental e ecotoxicológica junto ao IBAMA, a avaliação química de equivalência junto ao MAPA (Fase I) e a condução de ensaios experimentais.
Em que situação está
o seu processo
| Situação | O que costuma ser necessário | Nosso ponto de partida |
|---|---|---|
| Fase I concluída no MAPA, com impurezas novas ou incrementadas | Estudos in silico, bateria in vitro de genotoxicidade para impurezas a partir de 0,1% e DRTI | Diagnóstico: desfechos por impureza e prazos. É o momento recomendado, antes que a exigência abra o prazo de 30 dias |
| Exigência da Fase II recebida | Os mesmos estudos, no prazo da exigência ou de prorrogação aceita pela Anvisa | Levantamento do que existe e do que falta, com os ensaios exigidos pela RDC a cargo do registrante |
| Processo sem análise concluída na publicação da RDC, com exigência já cumprida: aditamento da DRTI (Art. 7º, §1º) | Fundamentação das respostas da DRTI com os estudos já apresentados | Leitura dos estudos existentes e relatório de fundamentação |
| Impureza reconhecida como toxicologicamente relevante abaixo de 0,1% (Art. 5º) | Parecer conclusivo baseado em dados disponíveis | Parecer |
| Ensaio positivo ou evidências discordantes | Interpretação por peso da evidência e definição dos estudos seguintes | Avaliação integrada dos resultados |
Como o trabalho
é dividido
A avaliação reúne toxicologia computacional e a responsabilidade regulatória do registrante. Cada parte responde pelo que executa: a In Silico Solutions pela avaliação in silico e pela integração dos resultados, o registrante pelos ensaios exigidos pela RDC e pela DRTI.
In Silico Solutions
- Enquadramento das impurezas por teor e desfecho
- Levantamento documentado de dados do ingrediente ativo e das impurezas
- Estudos in silico comparativos, com dados brutos
- Pareceres por dados disponíveis (Arts. 3º e 5º)
- Cálculo de perigo relativo
- Integração dos resultados e fundamentação técnica da DRTI
Registrante
- Informações do processo, laudos analíticos e rota de síntese
- Material de teste: impureza isolada ou lote representativo
- Assinatura da DRTI pelos responsáveis técnico e legal
A RDC exige a bateria in vitro de genotoxicidade para impurezas a partir de 0,1%. A proposta da In Silico Solutions cobre a avaliação in silico e a integração dos resultados; os ensaios exigidos são de responsabilidade do registrante.
O que você
recebe
Relatório de avaliação comparativa
Conclusões fundamentadas por impureza e desfecho, com identificação das lacunas que impeçam o fechamento; assinado pelo especialista responsável.
Dados brutos
Exigidos pelo Art. 2º da RDC: saídas de cada ferramenta, acompanhadas das versões e da documentação dos modelos (QMRF, quando disponível).
Parecer conclusivo
Por dados disponíveis, quando essa for a rota (Arts. 3º e 5º).
Relatório de integração
Conclusões revistas com os laudos de ensaio fornecidos pelo registrante.
Correspondência com a DRTI
Cada resposta proposta ligada à evidência que a sustenta; itens sem evidência suficiente ficam sem resposta sugerida.
Relatórios em português, em .docx editável e .pdf. Esclarecimentos técnicos sobre o conteúdo entregue, nas condições e no período definidos na proposta.
Quatro regras
em toda avaliação
Comparação com o ingrediente ativo
Impurezas e ingrediente ativo passam pelas mesmas ferramentas, na mesma versão, e o relatório mostra, desfecho a desfecho, onde os resultados coincidem e onde diferem.
Sistemas distintos, declarados por desfecho
Sistemas especialistas baseados em regras e modelos estatísticos com documentação publicada. Pelo critério adotado pela ISS, sistemas que compartilham a mesma base de conhecimento contam como um só, e as dependências entre modelos são documentadas. Desfechos sem três sistemas disponíveis são declarados e justificados.
Confiabilidade de cada predição
Toda predição vem com o domínio de aplicabilidade do modelo. Predição fora do domínio não é lida como negativa.
Peso da evidência, não contagem
Cada desfecho recebe uma de três conclusões: evidência de maior toxicidade que o ingrediente ativo, evidência que afasta essa preocupação, ou informação insuficiente para decidir. Nenhuma resposta da DRTI é sugerida sem evidência suficiente.
Quando há dados de análogos ou do próprio ingrediente ativo, o read-across é documentado segundo a OECD (2025), Series on Testing and Assessment nº 418. Na mutagenicidade, integra a revisão especializada das predições; nos demais desfechos, é a via de avaliação. Semelhança estrutural não basta: a hipótese é justificada por desfecho, com as incertezas registradas.
Síntese dos requisitos
da RDC nº 1.006/2025
O teor máximo declarado de cada impureza define os desfechos avaliados (Quadro 1 e Art. 2º, I). Os ensaios toxicológicos seguem o teor e o resultado da avaliação (Art. 2º, II). Cada faixa inclui os desfechos das anteriores.
| Teor máximo da impureza | Avaliação por desfecho (Quadro 1; Art. 2º, I) | Ensaios (Art. 2º, II) |
|---|---|---|
| < 0,1%, relevante | Parecer conclusivo sobre impacto na toxicidade do produto técnico (Art. 5º) | — |
| ≥ 0,1% e < 0,3% | Mutagenicidade, carcinogenicidade, sensibilização cutânea e respiratória | Bateria in vitro de genotoxicidade obrigatória, salvo parecer por dados disponíveis (Art. 4º, parágrafo único); ensaios complementares e de outros desfechos conforme as evidências |
| ≥ 0,3% e < 1% | Acrescenta toxicidade reprodutiva | Idem |
| ≥ 1% e < 10% | Acrescenta órgãos-alvo específicos (exposição única e repetida), irritação ocular e cutânea, toxicidade oral aguda | Idem; toxicidade oral aguda se o cálculo de perigo relativo (RDC nº 294/2019) indicar relevância |
| ≥ 10% | Acrescenta perigo por aspiração | Idem |
A análise é comparativa: para cada desfecho, verifica-se se a impureza apresenta indicação de toxicidade que o ingrediente ativo não apresenta. Por isso o ingrediente ativo é avaliado junto com as impurezas, nas mesmas ferramentas.
Base normativa
e metodológica
| Referência | Como é usada |
|---|---|
| RDC Anvisa nº 1.006/2025 | Requisitos para impurezas novas ou incrementadas em produto técnico por equivalência; DRTI |
| Nota Técnica nº 57/2025/GGTOX | Critério comparativo de relevância; obrigatoriedade da genotoxicidade in vitro; uso da DL50 predita |
| RDC Anvisa nº 294/2019 | Classificação toxicológica, peso da evidência, cálculo de perigo relativo |
| Lei nº 14.785/2023 | Registro de agrotóxicos; prazos de exigência; responsabilidade do registrante |
| Guia Anvisa nº 66/2023, versão 2 | Avaliação do potencial mutagênico |
| Guia nº 67/2023, nº 68/2023 e nº 69/2023, versão 2 | Toxicidade reprodutiva, carcinogenicidade e neurotoxicidade: papel do in silico no peso da evidência |
| OECD (Q)SAR Assessment Framework, 2ª ed., 2024 | Documentação e avaliação de modelos e predições |
| OECD Guidance on Grouping of Chemicals, 3ª ed., 2025 (nº 418) | Agrupamento e read-across |
| ICH M7(R2) | Referência metodológica para mutagenicidade; as classes do ICH M7 não se aplicam ao produto técnico |
| EFSA, 2025 — Guidance on the use of read-across for chemical safety assessment in food and feed | Hipótese de agrupamento e incerteza do read-across |
| EFSA, 2017 — Guidance on the use of the weight of evidence approach | Peso da evidência |
Na falta de guia metodológico específico da Anvisa para os desfechos da RDC 1.006/2025, as referências da OCDE, do ICH e da EFSA são adotadas como fundamento metodológico documentado, não como exigência da autoridade. Os guias da Anvisa são recomendatórios; os requisitos são os das RDC nº 1.006/2025 e nº 294/2019. As versões 2 dos Guias 66 a 69 estão vigentes desde 23/12/2024.
Triagem sem envio
de estruturas
O primeiro contato não exige estruturas nem documentos confidenciais. Com cinco informações definimos escopo e prazo: etapa do processo; número de impurezas novas ou incrementadas e a faixa de teor de cada uma; impurezas relevantes abaixo de 0,1%; estudos toxicológicos já realizados; necessidade de acordo de confidencialidade.
Depois do envio, retornamos para uma conversa de triagem e enviamos a proposta, com escopo, responsável por cada item e prazo estimado. Havendo interesse, o acordo de confidencialidade é assinado antes do envio de estruturas, laudos e rota de síntese.